Применение флуконазола для лечения грибковых инфекций в урологии

Фармакодинамика

Противогрибковое средство. Производное триазола, проявляет противогрибковый эффект за счет блокады биосинтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. «Мишень» для действия препарата — фермент 14-α-деметилаза.

14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием цитохром Р450. Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Флуконазол связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.

Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток.

Применяют при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Относительно низкий токсический профиль и высокая степень проникновения в спинномозговую жидкость делают флуконазол препаратом выбора при системном кандидозе и криптококковом менингите. Вследствие осложнений, связанных с интратекальным введением амфотерицина B, флуконазол — препарат первого ряда при кокцидиоидовом менингите. Хотя флуконазол и активен в отношении возбудителей бластомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза, он уступает по эффективности в отношении возбудителей этих инфекций итраконазолу. Флуконазол неэффективен при аспергиллезе.

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, прием пищи не влияет на скорость всасывания флуконазол а, его биодоступность — 90%.

Время максимальной концентрации после приема внутрь, натощак 150 мг препарата 0,5-1,5 ч и составляет 90% от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/л. Период полувыведения флуконазола составляет 30 ч. Связь с белками плазмы 11-12%. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня концентрации, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко второму дню.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме крови. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Показания к применению

Показаниями к применению капсул Флуконазол являются:

• Криптококковая инфекция, включая специфическое поражение оболочек головного мозга (криптококковый менингит) у пациентов на фоне иммунодефицита или с нормальным состоянием функциональной активности иммунитета.
• Тяжелая форма кандидоза с генерализацией инфекционного процесса и поражением значительного объема тканей (слизистые оболочки различных органов, кожа, брюшина, эндокард, глаза, дыхательные и мочевые пути). В большинстве случаев инфекция развивается на фоне выраженного снижения функциональной активности иммунной системы при злокачественных новообразованиях, лечении цитостатиками, иммуносупрессорами, а также у пациентов, находящихся длительное время в отделении интенсивной терапии.
• Локализованный кандидоз, развивающийся на слизистых оболочках полости рта и верхних отделов пищеварительного тракта, на структурах урогенитального тракта – препарат в лекарственной форме для системного применения используется в случае недостаточной эффективности мази или крема для местного применения.
• Дерматомикозы, которые локализуются на коже стоп, туловища, паховой области.
• Отрубевидный (разноцветный) лишай.
• Грибковое поражение ногтевых пластинок (онихомикоз).
• Глубокие эндемические микозы, которые могут включать паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз у пациентов с нормальной функциональной активностью иммунитета.

Препарат также применяется для профилактики развития грибковой инфекции у пациентов с нормальным или нарушенным иммунитетом.

Флуконазол

Флуконазол

(лат.
fluconazole
) — противогрибковое средство. Иногда называют
флюконазол
.

Флуконазол — химическое соединение

Флуконазол — производное триазола. Химически флуконазол представляет собой альфа-(2,4-Дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол. Эмпирическая формула флуконазола: C13H12F2N6O.

Флуконазол — лекарственный препарат

По фармакологическому указателю флуконазол относится к группам «Противогрибковые средства» и «Офтальмологические средства». По АТХ флуконазол имеет коды:

• D01AC15 (группа «D01 Противогрибковые препараты для лечения заболеваний кожи»)
• J02AC01 (группа «J02 Противогрибковые препараты для системного использования»)

Флуконазол, кроме того, торговое наименование лекарства.

Показания к применению флуконазола

Флуконазол показан при следующих заболеваниях и состояниях:

• кандидоз пищевода
• системный кандидоз
• вагинальный кандидоз
• кандидоз слизистых оболочек
• криптококкоз
• криптококковый менингит
• профилактика грибковых инфекций у больных с иммуннодефицитом
• микоз кожи, в частности, микозы стоп, тела, паховой области
• онихомикоз
• отрубевидный лишай
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Флуконазол при лечении кандидоза пищевода

Препаратом выбора для лечения кандидоза пищевода является флуконазол 100–200 мг/сутки, назначаемый перорально или внутривенно в течение 2–4 недель. Как средство лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит по эффективности и кетоконазол, и итраконазол в капсулах из-за непостоянной абсорбции последних. Несмотря на высокую эффективность флуконазола у пациентов с сохраняющимся иммунодефицитным состоянием высока вероятность рецидивов кандидоза пищевода. Необходимо помнить, что безрецидивного течения кандидоза можно достичь только у больных с полной коррекцией фонового состояния. Так, например, при СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются только при успешной антиретровирусной терапии, обеспечивающей снижение вирусной нагрузки и увеличение числа CD4-лимфоцитов. Для предотвращении рецидивов может быть эффективна длительная поддерживающая терапия флуконазолом (100 мг/день) или назначение дозы флуконазола 200 мг еженедельно (Шевяков М.А.).

Профессиональные медицинские публикации, затрагивающие применение флуконазола

• Шевяков М.А. Кандидоз пищевода: диагностика и современный выбор лечения // Журнал «Лечащий Врач». – 2008. – № 9.

На сайте gastroscan.ru в каталоге литературы имеется раздел «Антибиотики, применяемые при лечении заболеваний ЖКТ», содержащий статьи, посвященные применению антимикробных средств при терапии заболеваний органов пищеварительного тракта.

Применение флуконазола беременными и кормящими матерями

Категория риска для плода по FDA при терапии беременных зависит от лекарственной формы флуконазола:

• для таблеток 150 мг, предназначенных для разового приёма для лечения вагинального кандидоза установлена категория «C» (исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск)
• для всех остальных лекарственных форм — «D» (получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск).

Флуконазол проникает в материнское молоко, поэтому при необходимости лечения флуконазолом матерей, кормление грудью должно быть прекращено.

Торговые наименования лекарств, содержащие флуконазол

В России зарегистрированы (были зарегистрированы) лекарства с действующим веществом флуконазол: Веро-Флуконазол, Дисорел-Сановель, Дифлазон, Дифлюкан, Майконил, Медофлюкон, Микомакс*, Микосист, Микофлюкан, Нофунг, Проканазол, Фангифлю, Флукозан, Флукозид, Флукомабол, Флукомицид СЕДИКО, Флуконазол, Флуконазол Гексал, Флуконазол ШТАДА, Флуконазол-OBL, Флуконазол-ЛЕКСВМ, Флуконазол-Тева, Флуконорм, Флукорал, Флюкорем, Флюкостат, Форкан, Фунголон, Цискан.
* Регистрация препарата Микомакс (лекарственная форма «сироп 5 мг/мл») отменена Минздравом России 23.12.2014 г..

Порядок отпуска препаратов флуконазола в виде капсул из аптек

Минздравом России установлен** следующий порядок отпуска препаратов с МНН флуканозол в лекарственной форме капсулы:

• по рецепту
  : те препараты, в инструкции по применению которых имеются показания для лечения и профилактики криптококкового менингита, кокцидиодомикоза, инвазивного кандидоза, слизистого кандидоза, в том числе орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза, хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно, вагинального кандидоза, осторого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима, кандидозного баланита, когда местная терапия не применима, дерматомикозов, в ом числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных, когда показано системное лечение, дерматофития ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не приемлимо
• без рецепта
  : те препараты, в инструкции по применению которых имеется одно показание — лечение острого вагинального кандидоза, когда местная терапия не применима

** Письмо Минздрава России № 20-3/753 от 31.5.2016 г.

Инструкции по применению флуконазола от фирм-производителей

Инструкции и информация для специалистов по медицинскому применению лекарственных препаратов, содержащих единственное действующее вещество — флуконазол (pdf):

• для России:
• «Информация для медицинских работников и специалистов фирмы-производителя препарата Микосист», Гедеон Рихтер, капсулы 50, 100 и 150 мг флуконазола, раствор для инфузий

• «Инструкция по медицинскому применению препарата Дифлюзол», капсулы, содержащие 50 или 100 мг флуконазола, ОАО «Киевмедпрепарат», от 06.09.2011 г.
• «Инструкция по медицинскому применению препарата Дифлюзол», капсулы, содержащие 150 мг флуконазола, ОАО «Киевмедпрепарат», от 06.09.2011 г.

У флуконазола имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом. Назад в раздел

Способ применения и дозировка

Капсулы Флуконазол предназначены для приема внутрь. Их не разжевывают и запивают достаточным количеством жидкости. Дозировка и режим применения препарата зависят от медицинских показаний:

• Криптококковый менингит у взрослых и детей старше 15-ти лет – в первый день препарат назначается в дозировке 400 мг в сутки, затем переходят на поддерживающую дозу 200 мг в день.
• Профилактика обострения криптококкового менингита у пациентов с выраженным иммунодефицитом, в частности на фоне СПИДа – после завершения курса первичной терапии, направленной на максимальное уничтожение возбудителя заболевания препарат назначается в суточной дозировке 200 мг.
• Генерализованный кандидоз – в первые дни назначается 400 мг в день, затем переходят на 200 мг в день. В случае отсутствия достаточного терапевтического эффекта снова переходят на дозу 400 мг.
• Кандидоз, локализующийся на слизистой оболочке полости рта, пищевода – 150 мг 1 раз в день от 14 до 28 дней (в зависимости от скорости достижения терапевтического результата).
• Вагинальный кандидоз у женщин (молочница) – 150 мг однократно, для профилактики обострения через 1 месяц прием препарата повторяется. Иногда при недостаточной эффективности и хроническом течения данной формы кандидоза врач устанавливает дозировку и режим применения, включая длительность курса терапии, индивидуально.
• Профилактика кандидоза различной локализации – дозировка устанавливается врачом индивидуально, она может варьировать от 50 до 400 мг в день.
• Отрубевидный лишай – 300 мг в день 1 раз в неделю в течение 3-х недель, данная схема при необходимости может корригироваться лечащим врачом.
• Дерматомикозы, включая поражение кожи стоп – 150 мг 1 раз в неделю 3-4 недели.
• Онихомикоз – 150 мг 1 раз в неделю, курс лечения продолжается до полного замещения ногтевой пластинки, при необходимости он может повторяться.
• Глубокие эндемические микозы – дозировка препарата варьирует от 200 до 400 мг в день, длительность курса терапии может достигать 24 месяцев.

Режим применения капсул Флуконазол у детей имеет определенные сходства со взрослыми. Важным условием является избегание превышения дозы 400 мг в сутки. В большинстве случаев режим применения, дозировка и длительность курса терапии устанавливаются врачом индивидуально.

Опыт применения микофлюкана (флуконазола) при лечении фарингомикоза

Проблема диагностики и лечения грибковых заболеваний ЛОР-органов остается актуальной, так как тенденция к снижению удельного веса данной патологии в структуре ЛОР-заболеваний в настоящее время отсутствует. Особенно в последние годы возросла заболеваемость фарингомикозами. Слизистая оболочка глотки, в том числе и миндалин, служит входными воротами для грибковой инфекции. Основными возбудителями микозов слизистой оболочки ротоглотки являются различные виды дрожжеподобных грибов рода Candida. Частота кандидозного фарингита и кандидозного тонзиллита за последние 10 лет резко возросла и составляет 30-45% в структуре инфекционных поражений глотки и миндалин [1, 2]. Рост числа больных фарингомикозами обусловлен существенным увеличением факторов риска их развития, среди которых ведущие позиции занимают ятрогенные иммунодефицитные состояния, возникающие вследствие массивной антибиотикотерапии, длительного использования глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов при онкозаболеваниях, болезнях крови, СПИДе, при трансплантации органов, а также в случаях, когда имеет место тяжелая соматическая патология, например сахарный диабет. При этом создаются оптимальные предпосылки для развития фарингомикоза, возбудителями которого являются оппортунистические грибы рода Candida, которые могут сапрофитировать на слизистой оболочке ротоглотки и в окружающей среде и при вышеперечисленных условиях активно размножаются, становятся патогенными.

Проблема выявления и рационального лечения фарингомикозов приобретает важное значение не только вследствие их все более широкого распространения, но также и потому, что грибковые хронические тонзиллиты и фарингиты протекают тяжелее, чем другие воспалительные процессы той же локализации, и могут явиться первичным очагом диссеминированного висцерального микоза, либо стать причиной грибкового сепсиса. Несмотря на создание и внедрение в клиническую практику большого числа местных и ряда системных противогрибковых препаратов, лечение кандидозного фарингита и кандидозного тонзиллита представляет собой достаточно сложную задачу. При этом проблематичным представляется подбор терапии для больных со сформировавшейся резистентностью грибов к различным антимикотическим средствам. Во многом это обусловлено естественной устойчивостью определенных видов грибов рода Candida к используемым в клинической практике противогрибковым препаратам. Большинство из них обладают в основном фунгистатическим действием, что и способствует формированию устойчивости к антимикотикам [4].

Как и другие препараты группы азолов, флуконазол угнетает образование эргостерола, основного компонента клеточной мембраны грибов, действуя на фермент 14a-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях — повреждения мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов приводит к гибели клетки гриба (фунгицидный эффект). В отличие от других азольных препаратов флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам гриба.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности нового препарата из группы азолов микофлюкана в лечении кандидозных заболеваний ротоглотки.

Микофлюкан (флуконазол) — представитель класса триазольных противогрибковых средств — является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза начали действовать, необходимо обеспечить условия для их проникновения внутрь грибковой клетки, накопления в достаточной концентрации, перемещения к микросомам, на которых расположен фермент-мишень, и связь с этим ферментом [3]. Микофлюкан (флуконазол), разработанный (Индия), высоко эффективен при оппортунистических микозах. Высокую эффективность и хорошую переносимость микофлюкана (флуконазола) при приеме внутрь для лечения кандидозного вульвовагинита отметили А. С. Анкирская и соавторы [5], С. Н. Роговская и соавторы [6], В. П. Сметник и соавторы [3]. Для лечения фарингомикоза этот препарат не использовался. Нами были проведены клинические испытания микофлюкана в ходе терапии 44 больных с фарингомикозом, из них 28 человек — с грибковым хроническим фарингитом и 16 — с грибковым хроническим тонзиллитом. В число 28 пациентов с грибковым фарингитом входили 16 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 53 лет. Длительность заболевания составляла от 2 мес до 7 лет. Из 16 больных с хроническим грибковым тонзиллитом были обследованы 9 женщин и 7 мужчин в возрасте от 32 до 58 лет. Длительность заболевания — от 3 до 15 лет. Всем больным были проведены общие клинические и микологические исследования. Диагностика заболевания включала анализ результатов следующих исследований:

• Изучение объективной клинической картины заболевания в очаге поражения, т. е. в месте обитания гриба, включая описание всех клинических проявлений, а также вид и характер патологического отделяемого.
• Изучение особенностей гриба в патологическом материале методом микроскопического исследования нативных и окрашенных препаратов.
• Выяснение культуральных особенностей гриба, предусматривающее описание первоначальных колоний грибов, полученных при посевах патологического материала на различные питательные среды.
• Идентификация вида гриба с применением ряда сред и изучение как микроскопической картины гриба, особенностей его развития, так и его биологической активности.

Клиническое течение фарингомикоза у таких больных характеризовалось рядом особенностей. При хроническом грибковом тонзиллите основными жалобами больных являются боли в горле, ощущения инородного тела, покалывание, зуд в горле, жжение. Объективно: гиперемия, отечность дужек (как передней, так и задней) без видимой инфильтрации, что отличает грибковый процесс от бактериального; сами миндалины гиперемированы, лакуны расширены, слизистая оболочка частично эрозирована. Одним из характерных объективных признаков микотического заболевания миндалин является наличие налетов как на миндалинах, так и на дужках; иногда налеты распространяются и на другие отделы ротоглотки. Налеты образуются не только в период обострения, но и при отсутствии обострения хронического тонзиллита. Чаще всего они небольшого размера, точечные или островчатые, расположены около лакун миндалин, они беловатого цвета, творожистого характера, мягкие, легко снимаются. Для грибкового хронического тонзиллита характерны частые обострения (от 2 до 10 раз в год).

Грибковые хронические фарингиты отличаются от микоза миндалин в основном локализацией патологического процесса. Характерным клиническим признаком хронического фарингита грибковой этиологии является неравномерная гиперемия и инфильтрация слизистой оболочки задней стенки ротоглотки. На фоне субатрофии отмечаются увеличение боковых валиков и единичный, округлой формы инфильтративный воспалительный процесс в центре. Наличие небольших налетов также есть признак микотического фарингита. Характер воспаления — хронический, сопровождающийся частыми обострениями.

В результате микологической диагностики были установлены возбудители фарингомикоза у 44 больных. При грибковом фарингите — Candida albicans (22), Candida krusei (2), Candida tropicalis (3), Candida guilliermondi (1). При грибковом хроническом тонзиллите — Candida albicans (10), Candida stellatoidea (3), Candida intermedia (2), Candida pseudotropicalis (1). Всем больным назначали препарат микофлюкан перорально в дозе по 50 мг

1 раз в сутки. Продолжительность лечения при хроническом грибковом фарингите составила 14 дней, при грибковом хроническом тонзиллите — 20 дней.

Контрольное клиническое и микологическое обследование проводилось через 10 дней, через 1 мес и через 2 мес после приема препарата. Результаты лечения представлены в таблице.

Таким образом, в результате лечения 44 больных фарингомикозом микофлюканом излечение, подтвержденное микологическим и клиническим исследованиями, было достигнуто у 29 (65%), улучшение — у 14 (33%), не отмечено эффекта — у 1(2%) больного. При анализе результатов исследования отдельно по нозологическим группам (форма заболевания) удалось установить, что излечение грибкового процесса при кандидозном фарингите было достигнуто у 71% пациентов, а при кандидозном тонзиллите — у 56%. Это вполне объяснимо, поскольку грибковый хронический тонзиллит представляет собой более тяжелое заболевание, чем хронический грибковый фарингит, и терапия его сопряжена с большими трудностями и при применении других антимикотических средств редко бывает достаточно эффективной. Установлена отчетливая зависимость эффективности лечения от длительности заболевания. Во всех случаях, когда терапия была безрезультатной (1) или не было достигнуто полного излечения, длительность грибкового процесса составляла от 7 до 15 лет. Проведенное исследование не позволило выявить взаимосвязи между результативностью лечения и видом гриба — возбудителя заболевания. По-видимому, микофлюкан обладает фунгицидным действием на все виды Candida, которые были выявлены как возбудители фарингомикоза в настоящем исследовании.

Следует отметить хорошую переносимость препарата. При приеме микофлюкана не было зарегистрировано каких-либо побочных реакций и проявлений аллергии.

На основании всего вышеизложенного можно сделать вывод, что в целом положительный эффект от лечения микофлюканом 44 больных фарингомикозом был достигнут у 97% больных.

Нами также проведены сравнительные клинические исследования эффективности другого препарата азольного ряда — дифлюкана (флуконазола) . В настоящее время этот системный препарат широко используется при различных микозах, в основном кандидозной этиологии.

В сравнительных клинических испытаниях дифлюкана (флуконазола) приняли участие 27 больных фарингомикозом (15 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 58 лет) с длительностью заболевания от 3 мес до 8 лет. Возбудителями заболевания были Candida albicans (21), Candida stellatoidea (4), Candida krusei (2). У всех больных проводились общие клинические и микологические исследования, аналогичные тем, которые осуществлялись в ходе обследования больных при терапии микофлюканом. Лечение дифлюканом проводили в аналогичных дозах, что и при терапии микофлюканом, т. е. по 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила: при хроническом грибковом фарингите — 14 дней, при хроническом грибковом тонзиллите — 20 дней.

В результате терапии 27 больных фарингомикозом препаратом дифлюкан излечение, подтвержденное микологическими и клиническими исследованиями, было достигнуто у 18 больных, улучшение — у 8 и без эффекта — у одного. Таким образом, излечения удалось достичь в 66% случаев, и в целом положительный эффект от лечения препаратом дифлюкан был получен у 96% больных фарингомикозом. Переносимость препарата оценивалась как хорошая. Только у трех больных в процессе лечения отмечались абдоминальные явления в виде тошноты, диспепсии, диареи.

Таким образом, при сравнительном анализе эффективности терапии препаратами класса азолов: микофлюканом и дифлюканом — были получены аналогичные результаты. Переносимость микофлюкана оказалась более высокой, так как ни в одном случае не было отмечено побочных реакций на фоне его приема, что в значительной степени повышает приверженность пациентов к лечению этим препаратом.

Таким образом, высокая эффективность препарата микофлюкан (флуконазол) при лечении больных фарингомикозом (положительный эффект 97%), его хорошая переносимость и удобство в применении (1 раз в сутки) позволяют считать это лекарственное средство наиболее перспективным при терапии хронического тонзиллита и хронического фарингита кандидозной этиологии.

Литература

1. Кунельская В. Я. Микозы в оториноларингологии. — М.: Медицина, 1989. — 320 с.
2. Старосветский Б. М. Хронический фарингит грибковой этиологии: Дис. … канд. мед. наук. — М., 1990.
3. Сметник В. П., Марченко Л. А., Чернуха Г. Е. Опыт применения Микофлюкана (флуконазола) для лечения кандидозного вульвовагинита // Лечащий Врач. — 2004. — № 2. — С. 2 — 3.
4. Маликов В. Е., Жарикова Н. Е., Романовская Т. А., Рассказов Д. Н. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам // Контрацепция и здоровье женщин. — 2002. — № 1. — С. 9 — 16.
5. Анкирская А. С., Муравьева В. В., Демидова Е. М., Карпова О. Ю., Зайдиева Я. З., Фурсова С. А. Дифлюкан 150: опыт лечения и профилактика вагинального кандидоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 1998. — № 3. — С. 65 — 67.
6. Роговская С. Н., Прилепская В. Н., Байрамова Г. Р. Опыт применения дифлюкана при лечении генитального кандидоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 1997. — № 1. — С. 100 — 101.

В. Я. Кунельская, доктор медицинских наук, профессор ГКБ № 31, Москва

Противопоказания к применению

Медицинскими противопоказаниями для приема капсул Флуконазол служат патологические и физиологические процессы в организме пациента, к которым относятся:

• Одновременный прием препарата терфинадина, астемизола, а также других лекарственных средств, которые приводят к удлинению интервала QT на электрокардиограмме (особенно в случае применения капсул Флуконазол в суточной дозировке, превышающей 400 мг).
• Детский возраст до 4-х лет.
• Индивидуальная непереносимость основного действующего компонента или дополнительных веществ данного медикаментозного средства.

С осторожностью лекарственное средство используется при сопутствующей печеночной или почечной недостаточности, появлении сыпи на коже у пациентов с генерализованными системными грибковыми инфекциями, одновременное применение препарата в суточной дозировке менее 400 мг с терфенадином, хроническом алкоголизме, в случае применения препаратов, которые обладают гепатотоксическим действием, а также у пациентов с высоким риском развития аритмии (нарушение ритма и частоты сокращений сердца) на фоне органической патологии сердца, нарушений электролитного баланса в организме. Также с осторожностью препарат используется у беременных женщин. Перед назначением капсул Флуконазол врач убеждается в отсутствии противопоказаний у пациента.

Противопоказания

гиперчувствительность к препарату (в т.ч. к другим азольным противогрибковым ЛС в анамнезе);

одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола, а также других препаратов, удлиняющих интервал QT;

детский возраст до 4 лет.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, одновременный прием потенциально гепатотоксичных ЛС, алкоголизм, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием ЛС, вызывающих аритмии), беременность.

Побочные действия

Во время применения препарата Флуконазол возможны побочные действия

• Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (перекрестная со всеми азолами), другие анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница).
• Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия, парестезии, чрезмерная утомляемость, редко — судороги.
• Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, изменения вкуса, боль в животе, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, редко — нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе тяжелое.
• Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения (кровотечения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, пируэтная тахикардия (torsade de pointes).
• Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипергликемия.
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.
• Прочие: слабость, астения, периферические отеки, нейтропения, кожный зуд, отек легких, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

Применение в период беременности и лактации

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Описано несколько случаев множественных врождённых пороков у новорождённых, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врождённые пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врождённых аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период грудного вскармливания противопоказано.

Взаимодействие

При применении флуконазола с варфарином увеличивается ПВ (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями ПВ у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение Флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение Флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрацию фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу Флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих Флуконазол, т.к. применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой (прием Флуконазола в дозе 200 мг/сут) приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола с терфенадином и цизапридом описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме на 40%.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении Флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

Особые указания

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функций почек и печени следует прекратить прием препарата.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической и гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными / системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.